Procédures de dépôt d’un dossier de mise sur le marché pour un médicament vétérinaire et les coûts associés

Par Itsap-Com, le 16 avril 2019

dossier AMM médoc copyright ADANA

Cas pratique de l’Aluen CAP®.
Julien Vallon, thématique Bio-agresseurs à l’ITSAP-Institut de l’abeille
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Contexte : En France, le réseau des ADA et l’ITSAP-Institut de l’abeille ont évalué l’efficacité du médicament Aluen CAP® (substance active : acide oxalique, AO), médicament vétérinaire anti-varroa commercialisé par la coopérative apicole Pampero (CAP) en Argentine. Par sa formulation sous forme de lanières de cellulose imprégnées d’AO et de glycérine, ce médicament peut être appliqué malgré la présence de couvain operculé alors que les autres traitements à base d’AO requièrent l’absence de couvain pour être efficaces. Ainsi ce médicament ne nécessite pas la mise en œuvre préalable de techniques d’interruption artificielle de couvain pour être employé en dehors des périodes naturelles d’arrêt de ponte.

Les résultats obtenus lors des expérimentations quant à l’efficacité anti-varroa et l’absence d’effet non intentionnel sur les colonies , ainsi que l’engouement actuel pour l’acide oxalique dans la lutte contre varroa (pratiques italiennes transposées en France, expérimentations sur l’encagement et la sublimation d’AO), créé une attente de la part des apiculteurs pour disposer de ce médicament. Des démarches ont été entreprises par la CAP auprès de plusieurs laboratoires vétérinaires pour soutenir une autorisation de mise sur le marché en Europe, sans aboutir jusqu’à présent. Le soutien d’un dossier d’AMM pour un médicament vétérinaire représente un coût généralement évalué à plusieurs dizaines de millions d’euros . Afin de mieux envisager la faisabilité de la constitution d’un dossier d’AMM pour ce médicament, une évaluation des démarches administratives et de leur coût est ici rapportée.

A propos de l’Aluen CAP : Le médicament Aluen CAP® a été développé en Argentine dans le cadre du programme « Cambio Rural » par un consortium composé par la Camara de Apicultores Pampero, la Cooperativa de Trabajo Apícola Pampero Limitada (CAP Ltd) avec les techniciens de l’INTA Bordenave et la participation du Laboratorio de Estudios Apícolas de la Universidad Nacional del Sur et du Laboratorio de Artrópodos de la Universidad Nacional de Mar del Plata.

Ce médicament anti varroa a été approuvé par la SENASA (Servicio Nacional de Sanidad y Calidad Agroalimentaria), l’Agence de sécurité sanitaire argentine, en mai 2015.

Il est fabriqué par les laboratoires vétérinaires Greefmayer S.R.L. disposant d’une certification Good Manufacturing Practices (GMP) ou Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF). Lors du dépôt de la « demande d’importation et utilisation d’un médicament vétérinaire, sans AMM en France, en vue d’expérimentation », déposée par l’ITSAP-Institut de l’abeille en 2017, la certification GMP des laboratoires Greefmayer S.R.L. était en cours de réévaluation.

Les personnes référentes, leurs contacts et les coordonnées de la CAP sont données en annexe.

Etapes d’un dossier d’AMM pour un médicament vétérinaire :

1. Détermination d’une LMR pour la substance active selon l’usage envisagé

Le dossier concernant la détermination d’une limite maximale de résidus (LMR) pour l’AO dans le miel, étape incontournable pour autoriser l’emploi d’une substance active, a été établi en décembre 2003 . Le dossier de LMR a été défendu au niveau européen, comme la réglementation l’oblige. Son coût d’environ 100 000 € a été attribué pour moitié à l’élaboration du dossier LMR (toxicologie et résidus dans le miel) et l’autre pour la soumission du dossier aux instances de l’Agence européenne d’évaluation des produits médicaux (EMEA). A l’époque l’EMEA a dispensé le dépositaire du paiement de la taxe d’examen (58 000 €) en considérant les abeilles comme « Minor species » (voir l’encadré sur la classification MUMS) ce qui a permis de boucler le financement du dossier d’AMM. Le dossier a été soumis (sans intérêt financier) à l’EMEA par la « Freie Universität Berlin ».

Une classification « Usage mineur / espèce mineure » (MUMS) pour favoriser le soutien de dossiers d’AMM pour les médicaments placés sur des secteurs non rentables pour les laboratoires vétérinaires

Le Comité des médicaments à usage vétérinaire (CVMP), Comité de l’Agence européenne des médicaments (EMA) chargé des médicaments vétérinaire, a classé les « produits antiparasitaires, insecticides et répulsifs » pour les abeilles en « usage mineur / espèces mineures (MUMS) / politique de marché limitée », sans incitation financière . Ce classement permet « d’aider les demandeurs à développer et à soumettre des demandes de produits pour des marchés limités afin de stimuler le développement de nouveaux médicaments qui, autrement, ne seraient pas développés dans les conditions actuelles du marché. » Le dernier reclassement est en date du 21 juin 2018. Cette classification permet un allégement de certaines exigences réglementaires, une augmentation du délai de protection des données (automatiquement de 10 à 13 ans), une diminution des taxes prévues, un conseil scientifique gratuit de l’Agence européenne pour développer un dossier et il prévoit une réglementation permettant aux PME d’avoir accès à des fonds et des aides particulières .

2. Choix de la procédure d’AMM et interlocuteur pour le dépôt du dossier

En l’absence d’AMM préexistante en Europe, l’autorisation d’un médicament vétérinaire peut être obtenue selon différentes procédures :

  • La procédure nationale permet d’obtenir une AMM uniquement pour la France. Elle est délivrée par l’Anses par délégation de pouvoir au Directeur de l’Agence nationale du médicament vétérinaire (ANMV).
  • D’autres procédures peuvent être envisagées si l’AMM est destinée à plusieurs pays européens :
    • La procédure centralisée permet d’obtenir une AMM valable dans tous les Etats Membres (EM) de l’Union Européenne. Elle est délivrée par la Commission européenne, suite au dépôt du dossier auprès de l’EMA, après évaluation faite par le CVMP qui s’appuie sur les structures d’évaluation nationales.
    • La procédure décentralisée permet d’autoriser un nouveau médicament dans plusieurs Etats Membres (EM) en même temps. L’évaluation est réalisée par un Etat Membre de Référence (choisi par le demandeur) puis les Etats Membres concernés. Cette démarche est similaire à la procédure de reconnaissance mutuelle, à la différence que cette dernière s’applique pour un médicament disposant déjà d’une AMM dans un Etat Membre.
    • A l’ANMV ces procédures sont gérées par les unités Enregistrement, Evaluation des médicaments chimiques et Evaluation des médicaments immunologiques.

3. Constitution et contenu du dossier, procédure de dépôt de l’AMM

« Toutes les spécialités pharmaceutiques doivent disposer d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) avant de pouvoir être commercialisées en Europe. Une spécialité pharmaceutique est un médicament préparé à l’avance par un établissement pharmaceutique selon des bonnes pratiques de fabrication (substance(s) active(s) et excipient(s)). (…) Les AMM sont délivrées après évaluation du rapport bénéfice/risque (qui doit être jugé favorable) et de la qualité pharmaceutique (qui doit être jugée satisfaisante), sur la base d’un dossier déposé par le demandeur (futur titulaire de l’AMM). Le rapport bénéfice/risque prend en compte les risques relatifs à la santé humaine et la santé animale ainsi que le risque pour l’environnement. »

Contenu du dossier d’AMM et procédure d’examen :

Différents éléments sont nécessaires pour la constitution d’un dossier : évaluation sur les données d’études pharmaceutiques et biologiques, pharmacologiques, toxicologiques et écotoxicologiques ainsi que des études cliniques.

Le dossier est constitué de 4 parties :

  • Résumé du dossier (indications sur les coordonnées du détenteur, le Résumé des caractéristiques du produit (RCP) et les étiquettes) ;
  • Qualité pharmaceutique (dont contrôle du produit fini et sa stabilité) ;
  • Sécurité :
    • L’innocuité (données toxicologiques)
    • Les résidus (pharmacocinétique des résidus et leur méthode d’analyse) ;
  • Efficacité :
    • Concerne les essais précliniques en laboratoire (pharmacodynamie, pharmacocinétique, tolérance, résistance),
    • Et les essais cliniques en station expérimentale et sur le terrain (dont la notification doit être faite à l’Anses avec un délai de 1 à 2 mois et la transmission d’une lettre de déclaration, des protocoles et données techniques).

Le dossier de demande d’AMM est déposé auprès de l’ANMV accompagné du droit progressif (taxe variable selon l’élément taxé) et d’échantillons destinés au contrôle analytique de qualité.

Après accord de l’ANMV quant à la faisabilité de la procédure, le demandeur doit faire une demande spécifique auprès de l’unité Enregistrement.

Une copie du dossier déposé à l’ANMV est transmise à un rapporteur associé à la Commission d’AMM, nommé pour chaque dossier. Après réception du dossier complet et examen, la Commission rend son avis dans un délai de 210 jours (240 jours pour une procédure décentralisée) : octroi de l’AMM, projet de refus ou liste de questions (demande d’informations complémentaires). Dans ce dernier cas un nouveau passage en Commission d’AMM sera alors nécessaire après évaluation des réponses fournies par le demandeur.

Coûts du constitution d’un dossier d’AMM :

Les coûts doivent être évalués spécifiquement selon la nécessité de produire les données nécessaires pour constituer un dossier d’AMM dans son intégralité ou selon la possibilité de faire valoir tout ou certaines parties d’un dossier d’AMM déjà constitué par ailleurs (pour un autre médicament contenant la même substance active par exemple ou pour le même médicament enregistré dans un autre pays que les Etats membres de l’UE). Les coûts correspondant au temps nécessaire au dépôt du dossier (démarches administratives) s’ajoutent à ceux nécessaires à sa constitution.

Taxe relative au dépôt d’une AMM dans le cadre d’une procédure simplifiée (MUMS) :

La procédure nationale implique le paiement d’une taxe de 3 000 € lors du dépôt de l’AMM dans le cas du dossier complet pour une substance active connue.

Taxe relative à la commercialisation d’un médicament AMM :

En outre chaque titulaire d’AMM (en vigueur en début d’année d’imposition) est redevable chaque année d’une taxe calculée sur la base de la déclaration du chiffre d’affaire réalisé en France l’année précédente : 0,4 % du chiffre d’affaire annuel HT, limité à 25 000 € par AMM avec un seuil de perception fixé à 100 €. Le paiement intervient dans les deux mois suivant l’édition de la facture par l’administration, à défaut une majoration de 10 % peut être appliquée.

Enfin certaines prestations de l’ANMV (inspections à l’étranger ou libération de lots ) font l’objet du paiement d’une redevance.

4. Démarches nécessaires dans la vie du médicament après son AMM :

L’AMM est octroyée pour une période de 5 ans. Avant l’expiration de ce délai, il appartient au titulaire de solliciter le renouvellement de son autorisation. Dans le cas contraire, l’AMM est considérée comme abandonnée et le médicament ne peut plus être commercialisé. A l’issue de ce renouvellement, la durée de validité de l’AMM devient illimitée à moins que des éléments de pharmacovigilance ne justifient un renouvellement supplémentaire 5 ans plus tard. La demande de renouvellement est accompagnée de la liste récapitulative des documents présentés relatifs à la qualité, à la sécurité et à l’efficacité comprenant toutes les modifications autorisées depuis la délivrance de l’autorisation initiale ou du dernier renouvellement. La demande est à introduire au plus tard 6 mois avant la date d’expiration de l’AMM et au plus tôt 9 mois. L’autorisation n’est pas renouvelée si le rapport entre les bénéfices et les risques liés à l’utilisation du médicament vétérinaire n’est plus favorable.

Coût de maintien sur le marché d’un produit existant :

Le demandeur doit considérer les coûts relatifs à la mise à jour des dossiers selon les nouvelles exigences et l’évolution de la réglementation ou les demandes de renouvellement d’éléments d’informations.

Eléments à prendre en compte dans une démarche d’AMM pour l’Aluen CAP :

Les produits antiparasitaires contre l’abeille bénéficient des facilités accordées aux MUMS.

Le médicament ayant été approuvé par la SENASA en Argentine, la possibilité de transposer des éléments du dossier argentin pour un dossier d’AMM en France doit être expertisée. Entre autre, les données doivent être obtenues selon les Bonnes pratiques de laboratoire (BPL) et les Bonnes pratiques d’expérimentation (BPE). Ainsi il peut être nécessaire de produire des données complémentaires pour soutenir un dossier d’AMM si les critères des agences sanitaires argentine et française diffèrent.

La CAP a initié depuis 2017 des démarches en Europe auprès de plusieurs laboratoires vétérinaires pour envisager la distribution de leur médicament ou sa fabrication sur le sol européen. Jusqu’à présent ces démarches n’ont pas abouti.

Ce médicament a aussi été expérimenté en Suisse par le Centre de recherche apicole de l’Agroscope à Berne-Liebefeld. Cependant la Suisse n’étant pas un pays membre de l’Union Européenne (UE), elle a ses propres procédures de dépôt d’un dossier d’AMM et n’est pas concernée par une AMM communautaire.
Les organisations apicoles italiennes sont aussi très intéressées par les résultats obtenus en France sur l’acide oxalique. Une association avec d’autres organisations apicoles, de développement et de recherche pour constituer et déposer (via une procédure décentralisée ou centralisée) le dossier d’AMM ainsi que pour constituer son financement peut être envisagée après consultation de l’intérêt porté à ce médicament par les organisations apicoles d’autres pays de l’UE.

Une association avec un laboratoire vétérinaire est fortement conseillée afin de :

  • Réduire le coût de constitution du dossier « toxicologie » si ce laboratoire a déjà déposé une demande d’AMM pour un médicament à base d’AO ;
  • Assurer la distribution et la commercialisation du médicament. Dans le cas contraire les démarches et le coût inhérent à une demande d’agrément restent à déterminer et à chiffrer.

Annexe : Coordonnées et contacts à la Coopérative Apicole Pampero (CAP) :

L’ITSAP a réalisé deux importations de l’Aluen CAP à des fins d’expérimentation en 2015 et 2017. Le correspondant en charge à la CAP était Diego Laconis (sanidadpampero@gmail.com), biochimiste et responsable de la coordination des essais sur les sujets sanitaires.

Autres personnes contactées :

  • Elian Tourn, Président de la CAP (2015): +54(291) 4627099 ou +54(0291)154627099
  • Pablo Berrondo, Trésorier de la CAP et Gabriel Gómez, Secrétaire de la CAP (téléphone : 2944 562418) rencontrés à Paris avec les ADA avant les Journées de la Recherche Apicole 2017.

Cooperativa De Trabajo Apicola Pampero Limitada CUIT: 30-71357880-7
Adresse postale : Rosales 839
Bahia Blanca (CP 8000)
Buenos Aires Argentina
Tel./Phone: (+54 291) 430-0992 ; (+54 291) 451-7975
Email: consignacionpampero@cooperativapampero.org

NOTES

1. Voir les comptes rendus d’activité de l’ITSAP-Institut de l’abeille et la fiche « retour d’expérience Aluen CAP »

2. Contribution du Syndicat des industries du médicament vétérinaire (SIMV) lors de la Journée ITSAP-Institut de l’abeille de concertation et d’échanges du 8 juin 2010 « Varroa ; comment sortir de l’impasse ».

3. Imdorf A., Rademacher E., (2004). Evaluation de la limite maximale des résidus d’acide oxalique dans le miel (LMR). European group for integrated varroa control. 3 p.

4. https://www.ema.europa.eu/en/veterinary-regulatory/research-development/minor-uses-minor-species-limited-markets/classifications-minor-use-minor-species-limited-market#comment-26100

5. Contribution du Syndicat des industries du médicament vétérinaire (SIMV) lors de la Journée ITSAP-Institut de l’abeille de concertation et d’échanges du 8 juin 2010 « Varroa ; comment sortir de l’impasse ».

6. https://www.anses.fr/fr/content/autorisation-de-mise-sur-le-march%C3%A9-amm-m%C3%A9dicaments-v%C3%A9t%C3%A9rinaires

7. La libération de lots est une disposition réglementaire issue des directives européennes. Elle permet de garantir que tous les lots de médicaments mis sur le marché ont fait l’objet d’un contrôle de qualité par une autorité nationale. Elle consiste en une revue complète du dossier de fabrication des lots et en un contrôle de chaque lot avant sa mise sur le marché, par les laboratoires d’une autorité nationale.